Dentro de la sala de máquinas del núcleo celular

Estamos viviendo tiempos emocionantes. Hace poco más de 65 años que comenzamos a darnos cuenta de que la vida está basada en la información, con información genética codificada incrustada en moléculas alfabéticas. En los años que siguieron, los bioquímicos también comenzaron a descubrir que las reacciones químicas transmitidas por la vida eran diferentes a las reacciones basadas en la valencia que aprendimos en la clase de química, pero eran mecánicas, con partes móviles que funcionan mecánicamente como rotores y motores. Más recientemente, se ha descubierto que estas máquinas interactúan en grandes redes de sistemas integrados, como fábricas. ¿No es de extrañar que el diseño inteligente haya surgido como un movimiento a fines del siglo XX?

Las maravillas continúan a un ritmo rápido en el siglo XXI. Con una resolución creciente gracias a técnicas como la microscopía crioelectrónica, los bioquímicos se están enfocando en las máquinas moleculares a una escala casi nanométrica y están determinando sus modos de acción. Veamos las noticias sobre algunos de los principales personajes dentro del núcleo de las células.

El majestuoso complejo de corte y empalme
Investigadores de la Escuela Internacional de Estudios Avanzados (SISSA) en Italia usan una palabra rara en un artículo científico: “majestuoso”. Es un adjetivo apropiado para lo que vieron al examinar, por primera vez, el spliceosoma con detalles casi atómicos. Su artículo en PNAS comienza:

El complejo de corte y empalme, es una majestuosa maquinaria macromolecular compuesta por cinco pequeños ARN nucleares y cientos de proteínas. El complejo de corte y empalme elimina los intrones no codificantes de los ARN mensajeros precursores (pre-ARNm) y liga los exones de codificación, dando lugar a los ARNm funcionales. Sobre la base de la primera estructura del complejo de corte y empalme resuelta a una resolución de nivel casi atómico, aquí dilucidamos la dinámica funcional del complejo de intrones lariatus en el espliceosoma (ILE) a través de simulaciones de dinámica molecular de varios microsegundos de modelos de ~1,000,000 de átomos. La dinámica esencial de ILE revela (i) el papel principal de la proteína Spp42, que encabeza la maduración génica sintonizando los movimientos de distintos componentes del complejo de corte y empalme, y (ii) la participación crítica de la proteína Cwf19 en el desplazamiento del intrón / hélice de rama U2. Estos hallazgos proporcionan detalles sin precedentes sobre la dinámica funcional del complejo de corte y empalme, lo que contribuye a dar un paso adelante hacia una comprensión profunda del corte y empalme pre-ARNm eucariótico. [Énfasis añadido.]

Un artículo nunca podría hacer justicia a todo lo que hace el complejo de corte y empalme, pero en su examen de un par de partes de proteínas, no pudieron evitar maravillarse ante la majestuosidad de esta enorme máquina molecular. No tenían mucho que decir acerca de la evolución, excepto señalar que un “complejo sitio activo basado en ARN ha sido extraordinariamente conservado en la evolución de las bacterias a los humanos“. Las noticias de SISSA a través de Phys.org resumen el asombro al mostrar la precisión del equipo encontrado en la operación de esta máquina:

Para que una molécula sea capaz de transportar información de forma útil, precisa y efectiva, los intrones deben ser eliminados por el espliceosoma para transformarlo en ARNm maduro. “Es un proceso de rebobinación y embobinamiento extremadamente preciso“, explica el investigador, porque cualquier pequeño error puede alterar la información con efectos graves sobre la actividad celular y la salud de todo el organismo.

Topoisomerasa la Grande
“¡Embobíname!” Comienza el titular de otro artículo de SISSA sobre “el arte del mantenimiento del ADN anudado” (ver Science Daily). ¿Es una sorpresa que largos filamentos de ADN tengan problemas de nudos? Al igual que los viejos cables de teléfono que se anudan con bobinas sobre bobinas, el ADN puede desarrollar nudos desordenados. Las enzimas especializadas deben desenredarlas; de lo contrario, genes importantes podrían volverse inaccesibles. Al igual que Alejandro Magno, cortando el nudo gordiano, dicen, la familia de máquinas nucleares con topoisomerasa está a la altura del desafío. Sin embargo, obtienen algo de ayuda gracias a una propiedad física del ADN que funciona en beneficio de las máquinas de corte: “El super-embobinamiento puede mantener los nudos de ADN bloqueados en su lugar el tiempo suficiente para que puedan ser desvinculados por enzimas especializadas”, muestra el nuevo estudio.

“Sabemos que las células vivas se ocupan rutinariamente de nudos de ADN, y también sabemos que estas formas de enredo suelen ser perjudiciales para la funcionalidad biológica; por ejemplo, pueden evitar que la información genética sea leída y traducida en productos proteicos. Las enzimas específicas de la familia de la topoisomerasa son responsables del desenredo del ADN. Su modus operandi recuerda la manera eficiente, si no drástica, en que Alejandro Magno desató el proverbial nudo gordiano con un corte de su espada. Del mismo modo, estas enzimas liberan los filamentos de ADN mediante una sofisticada acción de corte y sellado“.

Las máquinas tienen otro problema al que no se enfrenta Alexander: las cadenas de ADN se mueven constantemente. Utilizando simulaciones por computadora, el equipo descubrió que los nudos libres se deslizarían relativamente rápido a lo largo de los filamentos. Esto debería dificultar que las topoisomerasas lleguen a ellas y las reparen. El equipo luego notó que los nudos accidentales a menudo se asocian con regiones super-empalmes, que son más estables. Esto condujo a un momento de “¡Ajá!”

Nuestro estudio sugiere que el superenrrollamiento del ADN puede favorecer la acción de las topoisomerasas manteniendo los nudos en una configuración estable durante un lapso de tiempo que es mucho más prolongado que otros reordenamientos moleculares. De esta forma, las enzimas podrían tener tiempo suficiente para reconocer los sitios objetivo y, a su vez, su acción de cortar y empalmar sería más simple, más confiable y eficiente.

Su hipótesis requerirá más pruebas, pero sugiere un propósito adicional para el superenfriamiento dentro del núcleo. Ya se sabía que el supercoiling está involucrado en “exponer u ocultar información genética” para la transcripción, pero ahora se presenta otra posibilidad: los superempalmes mantienen un nudo accidental en su lugar el tiempo suficiente para que la Topoisomerasa llegue con su “espada”.

“Estudiamos el filamento de ADN y notamos que sin superempalmes, la región anudada se movería relativamente rápido a lo largo del filamento. Del mismo modo, las regiones superenrolladas pueden cambiar rápidamente en ADN libre de nudos. Sin embargo, cuando los nudos y los superempalmes están presentes simultáneamente, los puntos de contacto cruciales en los nudos de ADN se bloquean en su lugar, persistentemente. Y este efecto inesperado es particularmente interesante porque podría ser la clave de una funcionalidad biológica específica e inesperada“.

Será interesante averiguar si otras máquinas notan los nudos e inducen el superenrollamiento en esos lugares. Suena como un buen plan al menos.

Bisturí en una envoltura

Para nuestro último ejemplo de máquinas nucleares hoy, considere 53BP1. Esta enzima tiene un trabajo crítico: reparar roturas bicatenarias, cuando se rompen ambas cadenas de ADN. Es una condición catastrófica que conduce a la muerte celular. Afortunadamente, las células vienen equipadas con maquinaria que puede unirlas nuevamente. Uno de ellos es 53BP1. Pero del mismo modo que no desea que los cuchillos abiertos queden flotando, solo desea que esta máquina se active cuando sea necesario. Afortunadamente, esta máquina viene con una funda llamada TIFF. Las noticias de la Clínica Mayo lo explican (puede ignorar el proselitismo evolutivo en la primera oración):

El daño al ADN es una ocurrencia diaria, pero es algo que las células humanas han evolucionado para controlar. Ahora, en un nuevo artículo publicado en Nature Structural & Molecular Biology, los investigadores de Mayo han determinado cómo una proteína de reparación de ADN llega al sitio del daño del ADN….

Mientras que el genoma humano se daña constantemente, las células tienen proteínas que detectan y reparan el daño. Una de esas proteínas se llama 53BP1. Está involucrado en la reparación del ADN cuando se rompen ambos filamentos.

El Dr. Georges Mer y su equipo encontraron que TIFF normalmente se une a 53BP1, haciéndolo inofensivo como una espada en su funda.

Los autores informan que cuando se produce daño en el ADN, las moléculas de ARN producidas en ese momento pueden unirse a TIRR, desplazándolo de 53BP1 y permitiendo que 53BP1 entre en acción.

Presumiblemente, la unión es reversible después de las reparaciones, y la navaja suiza vuelve al bolsillo hasta la próxima vez. Genial, ¿eh? Lea más sobre la máquina en Nature Reviews Molecular Cell Biology (2014).

Estos son breves vistazos a las asombrosas máquinas y procesos que nos mantienen activos sin nuestra conciencia. Cuando reflexionamos sobre el hecho de que hasta nuestros días nadie conocía estas maravillas, nuestros motivos para sentirse como una especie privilegiada en el siglo XXI adquieren un significado histórico.


Artículo publicado originalmente en inglés por Evolution News

Imagen: Una mirada más cercana al spliceosome, por Alessandra Magistrato, ¡a través de Eurekalert!