¿Has oído hablar de CRISPR? Se suele mencionar como una herramienta revolucionaria de ingeniería genómica, y con razón, ya que su uso ha transformado la biología molecular, culminando en la capacidad de editar mutaciones directamente en el genoma humano. Pero, ¿qué hace un sistema CRISPR en la naturaleza?

Los sistemas CRISPR-Cas son el sistema inmunitario adaptativo de las bacterias: capturan pequeños fragmentos de ADN viral o plasmídico invasor, los almacenan como espaciadores entre las repeticiones del genoma bacteriano y luego utilizan esos espaciadores como guías para encontrar y destruir al mismo invasor la próxima vez que aparezca.

Los componentes proteicos de CRISPR-Cas llevan a cabo la captura, el almacenamiento y la destrucción selectiva del ADN extraño. Hoy quiero destacar una actualización reciente publicada en Nature Microbiology que revela cuán extraordinariamente diferentes son estos sistemas en los procariotas. Explicaré (1) por qué esta diversidad supone un serio desafío para las narrativas evolutivas estándares desde una perspectiva filogenética, y (2) por qué soy escéptico acerca de la clasificación basada en la filogenética.

Sistemas CRISPR únicos

En el artículo, los investigadores informan sobre el número de sistemas CRISPR únicos identificados:

  • 2 clases
  • 7 tipos
  • 46 subtipos
  • Y muchas variantes ultrarraras que, en conjunto, forman una «larga cola» de diversidad CRISPR.

En resumen, los sistemas CRISPR presentan una gran diversidad, tanto en la secuencia genética como en la arquitectura. Como ejemplo de estas diferencias arquitectónicas, los sistemas de Clase 1 (Tipos I, III, IV, VII) utilizan complejos multiproteicos (tipo Cascade) para la focalización, mientras que los sistemas de Clase 2 (Tipos II, V, VI) lo hacen mediante una proteína principal (Cas9, Cas12, Cas13).

Los autores afirman que la clasificación de estos sistemas debería basarse, en la mayor medida posible, en las relaciones evolutivas. Sin embargo, este enfoque presenta un problema. En la siguiente frase, señalan que no existen marcadores universales adecuados para análisis filogenéticos exhaustivos. Esto significa que los sistemas son tan diferentes que no hay una única forma de compararlos. Los autores atribuyen el alto grado de variación a la rápida evolución de estos sistemas, aunque no aportan pruebas independientes que respalden esta afirmación.

Debido a la falta de marcadores universales, tuvieron que utilizar matrices de puntuación específicas de posición (PSSM, por sus siglas en inglés) en lugar de secuencias de proteínas individuales para realizar una comparación filogenética. Incluso esto resultó insuficiente; finalmente necesitaron múltiples PSSM debido a la extrema divergencia de secuencias.

Un desafío para la evolución no guiada

En resumen: esta clasificación de 2025 revela la asombrosa diversidad de la inmunidad procariota. Cuanto más profundizamos, más singularidad molecular descubrimos (¡una diversidad inmensa!), aunque las arquitecturas CRISPR más comunes ya parecen haber sido identificadas y no se espera que cambien. Esto implica que tal cantidad de diversidad supone un desafío para los mecanismos evolutivos aleatorios. Esto se debe a que diversos estudios han indicado que existen serias limitaciones de tiempo para que incluso una sola proteína se transforme gradualmente en una radicalmente diferente (Axe 2004; Axe 2010; Dilley et al. 2023).

Si bien estos hallazgos plantean un claro desafío para la evolución darwiniana, también se suman a la creciente evidencia del Diseño. Al observar los diagramas genéticos (Figuras 1 y 2) del artículo, cabe destacar el diseño aparente de estos sistemas. Todos comparten módulos que realizan las funciones de captura, almacenamiento y destrucción dirigida, pero lo hacen de maneras notablemente diferentes. Así es precisamente como se vería un enfoque bien diseñado para la defensa antiviral, ya que los sistemas uniformes serían mucho más vulnerables a las contradefensas de los virus.

La crisis de clasificación de CRISPR

Esta nueva e importante revisión sobre los sistemas CRISPR de tipo III es impresionante: muchísimo trabajo, figuras magníficas y un montón de información genética nueva sobre CRISPR. Pero algo me inquietaba mientras la leía: los autores insisten en que estos sistemas encajen en un árbol filogenético ramificado clásico, a pesar de que los datos prácticamente gritan: «¡Por favor, no lo hagan!».

Los autores afirman rotundamente: no existe un único marcador genético universal. Y sin embargo… ¡zas!, en la Figura 3a, aparece este impresionante y colorido árbol filogenético construido completamente sobre una proteína (Cas10) que «evoluciona rápidamente».

Así que, mientras contemplaba este hermoso árbol (Fig. 3a), me preguntaba: ¿Qué me dice esto realmente? Según los autores, las proteínas sensoras y efectoras están dispersas por todo el árbol como confeti. Reconocen que: «Tanto los sensores como los efectores se encuentran dispersos en los clados del árbol Cas10, lo que sugiere una extensa reorganización de módulos y una transferencia horizontal de genes que moldea las vías de señalización cOA y SAM-AMP en los sistemas de tipo III». Sin embargo, justifican tal relación afirmando: «A pesar de la extensa reorganización de los componentes de las vías de señalización, se observan algunas tendencias».

¡Es interesante ver esas tendencias! Pero entonces… ¿no sería mejor no presentar un árbol genealógico tan ordenado?

Lo que realmente me entusiasmó de este artículo fue la mención a CasPEDIA, la base de datos que clasifica los sistemas CRISPR de Clase 2 (los utilizados en la edición genética) no por la relación entre sus secuencias, sino por lo que reconocen y cortan, y por el tipo de actividad que presentan. En otras palabras, priorizan la función. Este enfoque parece comprender lo que la biología intenta comunicar.

Es necesario extremar las precauciones.

No estoy fundamentalmente en contra de los árboles filogenéticos para la clasificación; simplemente creo que se requiere más cautela. Constantemente usamos comparaciones con objetos creados por el ser humano: se puede dibujar un «árbol evolutivo» perfectamente útil de camisetas (sin mangas → manga corta → manga larga → sudadera con capucha) o automóviles (carruaje de caballos → Modelo T → Prius → Cybertruck) sin pretender que refleje una ascendencia común real, y a veces esto ayuda a clasificar. Sin embargo, no siempre es así. Por ejemplo, si se eligiera el hilo, el color o la forma para dibujar una filogenia de la ropa, se obtendrían árboles filogenéticos muy diferentes. La filogenia del hilo podría ayudar a elegir qué color de hilo comprar y usar, pero la filogenia de la forma podría no ser útil.

Dado que la utilidad de una filogenia para la clasificación depende del objetivo final, me preocupa hasta qué punto la clasificación filogenética puede generar utilidad para la ingeniería genómica con sistemas CRISPR. No estoy convencido de que las diferencias de secuencia reflejen de forma fiable la función, especialmente de una manera que pueda ser útil para la ingeniería genómica. Por ejemplo, si las diferencias de secuencia en Cas10 colocan dos sistemas en ramas completamente distintas, pero siguen realizando la misma función biológica… ¿realmente ayudamos a alguien al separarlos tanto en el árbol filogenético? ¿O, sin darnos cuenta, estamos dificultando la identificación de los patrones relevantes?

Artículo publicado originalmente en inglés por Emily Reeves Ph.D. en Science & Culture

Crédito de la imagen destacada: Shutterstock