Un día, a mediados de la década de 2010, Ann Gauger y yo recibimos un mensaje informando de que un científico estaba en la ciudad y quería reunirse con nosotros. Resultó ser Karl Krueger, quien por aquel entonces era un alto responsable de la investigación del cáncer en el Instituto Nacional del Cáncer de los NIH. Karl se doctoró en bioquímica en la Universidad de Vanderbilt y contaba con una larga trayectoria tanto en la dirección como en la gestión de investigaciones. En esa reunión, Karl nos explicó que apoyaba firmemente el Diseño Inteligente (DI), pero que en aquel momento no podía hacerlo público por posibles perjuicios para su carrera. Hay mucha gente como Karl: científicos de gran credibilidad que apoyan el DI, pero de quienes probablemente no hayas oído hablar por las mismas razones.

Bueno, después de que Karl se jubilara hace un par de años, comentó que le gustaría anunciar públicamente su apoyo al DI. Karl lo hizo recientemente en un episodio de ID the Future. ¡Escúchalo para saber más sobre Karl y su historia personal!

Tras su jubilación, Karl también comenzó a trabajar en un par de artículos dentro de su campo de especialización: el cáncer. Karl había leído el libro de Michael Behe, «Darwin Devolves», publicado en 2019, donde se argumentaba que, cuando la evolución darwiniana opera a nivel molecular, tiende a destruir características a un ritmo mucho mayor del que las construye. Esta tesis coincidía con la experiencia de Karl con los mecanismos que causan el cáncer. Por ello, ha publicado dos artículos inspirados en el DI en las revistas Molecular Cancer Research y Journal of Molecular Evolution. De hecho, cité uno de los artículos de Karl en la reciente conversación que mantuve con Denis Noble y Perry Marshall (véase aquí). Me gustaría compartir un poco más sobre sus artículos y cómo aplican perspicazmente el pensamiento del DI al estudio del cáncer.

Fundamentalmente un proceso darwiniano

La premisa básica de los artículos de Karl es que la progresión del cáncer es fundamentalmente un proceso darwiniano: las células compiten por sobrevivir y reproducirse dentro de un huésped. Pero lo que el cáncer revela sobre este proceso darwiniano es que rompe características con mucha más frecuencia de la que produce nuevas.

La mayoría de las veces, nuestras células poseen mecanismos intrínsecos que impiden que se repliquen sin control. Pero si estos mecanismos de seguridad fallan, el cáncer puede «evolucionar». Así es como Krueger ve la tesis de la «involución de Darwin» aplicada al cáncer. Las células más comunes en los tumores son aquellas que han demostrado mecanismos para proliferar al máximo, dividiéndose de forma autónoma mediante reproducción asexual, de forma similar a las bacterias. En esencia, estas células se han liberado de los mecanismos reguladores normales requeridos en los organismos multicelulares, donde las células cumplen sus funciones designadas para beneficiar al organismo. Por lo tanto, en un sentido muy real, las células tumorales se han vuelto egoístas, sin importarles el bienestar del huésped.

En 2023, Krueger publicó su primer artículo en la revista Molecular Cancer Research, titulado «Principios neodarwinistas ejemplificados en la genómica del cáncer». Explica su tesis básica en el resumen del artículo:

Este artículo abarca los conocimientos adquiridos a través de estos extensos estudios, en los que se puede inferir que los principios neodarwinistas desempeñan un papel en la transformación neoplásica. Las células promovidas durante el desarrollo del cáncer exhiben características distintivas del cáncer combinadas con las características facilitadoras relacionadas, como lo describen Hanahan y Weinberg, de manera análoga a la selección natural y la supervivencia del más apto. La selección de mutaciones impulsoras que inactivan las proteínas codificadas por genes supresores de tumores difiere profundamente de las mutaciones que activan las proteínas promotoras de tumores. En la mayoría de los casos, las etapas posteriores del desarrollo del cáncer se caracterizan por un daño repentino y extenso a los cromosomas en un proceso que no es de naturaleza darwiniana. Sin embargo, las células que sobreviven a estos eventos catastróficos permanecen sujetas a la selección darwiniana que promueve clones que exhiben las mayores tasas de progresión. Las duplicaciones de segmentos cromosómicos que contienen oncogenes, las deleciones de segmentos que albergan genes supresores de tumores o los reordenamientos cromosómicos distintivos se encuentran a menudo en células que progresan a etapas posteriores del cáncer. En resumen, los avances tecnológicos en secuenciación del genoma desde principios de siglo nos han proporcionado conocimientos claros sobre las alteraciones genómicas que promueven la progresión tumoral, donde se puede inferir que los mecanismos neodarwinianos de selección clonal desempeñan un papel principal.

Todo sobre la «proliferación celular»

Krueger explica entonces que, si bien la evolución darwiniana premia la supervivencia y reproducción de los individuos dentro de una especie, en el cáncer la situación es ligeramente diferente. En el cáncer, todo se reduce a la proliferación celular, es decir, al crecimiento descontrolado. Así lo explica:

La teoría de la evolución de Darwin se basaba en un proceso que él llamó selección natural, donde los individuos de una especie más aptos para sobrevivir en su entorno se reproducen y, por lo tanto, propagan fenotipos más adecuados para la supervivencia y la continuidad de la especie. Este paradigma se altera con el cáncer. En cambio, para que un tumor se manifieste, se requerirá una proliferación celular sustancial y continua. Aquellas células que proliferan a tasas más rápidas y mantienen este proceso de crecimiento en su sitio de origen, o más allá en el caso de la metástasis, reemplazan el papel de la selección natural. En este juego, no es la supervivencia del más apto, sino más bien las células de proliferación más rápida las que se presentan de forma más prominente en los tumores (excluyendo las células accesorias del microambiente tumoral reclutadas para satisfacer las necesidades del tumor)… Las vías mutacionales que siguen los diferentes cánceres son variables, pero sin duda están gobernadas por una selección neodarwinista explícita para cada tipo de célula.

Krueger señala además que la idea de que la progresión del cáncer es un proceso evolutivo es ampliamente aceptada:

La mayoría de los investigadores oncológicos coinciden actualmente en que la aparición y progresión del cáncer se rigen por principios similares a los procesos evolutivos. A lo largo de la vida de un individuo, ahora es posible estudiar los cambios genómicos que ocurren en los tumores, lo que proporciona pistas sobre los mecanismos evolutivos que impulsan este proceso patológico. La progresión del cáncer se debe principalmente a la selección de clones celulares que proliferan de forma autónoma, aprovechando su entorno tisular para su propia expansión.

Krueger incluso me ha dicho que no creía en la evolución darwiniana hasta que observó los descubrimientos en el campo de la genómica del cáncer. El cáncer es el mejor ejemplo de evolución darwiniana, con una salvedad: los sistemas celulares han perdido su integridad, buscando su propio progreso en lugar de promover la supervivencia del huésped. En su opinión, esto es lo contrario de lo que cabría esperar de la evolución de las especies.

Pero ¿cuáles son exactamente los tipos de mutaciones que permiten que las células comiencen a replicarse sin control? Estas mutaciones tienen ciertos efectos comunes:

Cada proceso central puede explicar múltiples características distintivas; por ejemplo, la supervivencia celular puede abarcar la señalización proliferativa, la evasión de la supresión del crecimiento, la resistencia a la muerte celular, la habilitación de la inmortalidad replicativa, la desregulación del metabolismo celular, la evitación de la destrucción inmunitaria y el acceso a la vasculatura. Debería ser evidente que todos los cánceres tienen mucho en común, a pesar de sus numerosas diferencias biológicas que plantean grandes desafíos para curar todos los casos de una gama tan amplia de enfermedades. El denominador común de todos los tumores ha sido el proceso neodarwinista de seleccionar aquellas células que albergan mutaciones y otras alteraciones genéticas que confieren una ventaja de crecimiento/supervivencia, a la vez que desactivan los mecanismos normales de control celular que deberían eliminar dichas células dañadas o desreguladas.

Dos tipos de mutaciones de controladores

Ofrece ejemplos específicos de dos tipos de mutaciones impulsoras: las que promueven el crecimiento y la supervivencia celular en el contexto del cáncer. Las mutaciones pueden afectar tanto a las proteínas promotoras tumorales como a las proteínas supresoras tumorales. En el caso de las promotoras tumorales, la acción de la mutación, con pocas excepciones, activa persistentemente la proteína, acelerando la división celular. Los supresores tumorales tienen la función opuesta, actuando como reguladores negativos del crecimiento celular. Señala: «Dado que la acción de los supresores tumorales consiste en retardar los procesos celulares que sustentan el avance del cáncer, estas mutaciones impulsoras que promueven el cáncer simplemente necesitan inactivar o disminuir la actividad de los genes supresores tumorales».

En el caso de las mutaciones promotoras tumorales, esto suele implicar la ruptura de los mecanismos que mantendrían la proteína desactivada en los momentos adecuados. En un ejemplo, señala que un gen, Kras, se asocia frecuentemente con el cáncer. «Las mutaciones de KRAS se encuentran en casi el 20 % de todos los cánceres, con la mayor prevalencia en el 95 % de los cánceres de páncreas, el 20 % de los cánceres de colon y el 15 % de los cánceres de pulmón». Sin embargo, Krueger descubre que muchas mutaciones comunes en el cáncer de Kras provocan un deterioro de la actividad normal a nivel molecular:

Estudios funcionales sobre estos codones mutados revelan que la unión de las GAP a Kras se ve afectada, lo que permite que Kras conserve su GTP unido y persista en un estado activado. En el caso de las mutaciones de sentido erróneo de Q61, Kras exhibe una actividad GTPasa disminuida al unirse a una GAP, lo que le permite permanecer activado. Estas mutaciones se conocen comúnmente como «ganancia de función» debido a que son mutaciones «activadoras». Las proteínas Ras tienen inherentemente una tasa catalítica lenta de hidrólisis de GTP y su interacción con las GAP aumenta esta tasa de hidrólisis en varios órdenes de magnitud. La mutación de Q61 impide la hidrólisis de GTP inducida por GAP. Asimismo, las mutaciones en G12 y G13 resultan en la sustitución de aminoácidos por cadenas laterales, lo que impide estéricamente una interacción efectiva de Kras con las GAP. En consecuencia, contrariamente a la descripción de una ganancia de función, la activación persistente de Kras está mediada por la interferencia con la hidrólisis de GTP estimulada por las GAP.

Un estado activado

Tomando a Kras como solo un ejemplo, descubre que el cáncer a menudo implica la ruptura de interruptores que desactivan estos genes, lo que los lleva a existir en un estado activado que eventualmente conduce al cáncer:

Un principio común evidente para los oncogenes es que su estado nativo es conformacionalmente inactivo, pero las interacciones con otros factores de señalización activan cada proteína quinasa [oncogén]. Las mutaciones de «ganancia de función» que se enumeran aquí simplemente reflejan lo descrito en paralelo para KRAS. La regulación negativa de la quinasa [oncogén] a un estado inactivo es un cambio crucial en la regulación celular de estas enzimas clave, pero su activación constitutiva ha sido [positivamente] seleccionada, lo que conduce a una mayor proliferación de las células huésped.

Como él mismo explica, «Estas mutaciones activadoras, al igual que en los otros oncogenes que acabamos de describir, transforman el EGFR de un estado inactivo a uno persistentemente activo que promueve el crecimiento celular». Concluye:

En el cáncer, observamos mutaciones y otras alteraciones genómicas que provocan que las células se desvíen significativamente de su estado «natural», convirtiéndolas en una entidad altamente desregulada donde se han abolido muchos mecanismos reguladores celulares finamente ajustados y los principios neodarwinistas han fomentado la aparición de una nueva clase de células que difieren de las funciones que desempeñan en sus tejidos de origen. En este escenario, sería legítimo, en todo el sentido de la palabra, referirse a este resultado de la evolución tumoral como una monstruosidad.

La tesis de que «Darwin involuciona»

En un segundo artículo titulado «Estudio para la activación de variantes de mutaciones oncogénicas en genes de la línea germinal de metazoos», publicado en la revista Journal of Molecular Evolution, Krueger explora con más detalle cómo el cáncer se enmarca en una tesis sobre la «Darwinización». Krueger examina las mutaciones impulsoras en genes promotores de tumores, señalando que «existen pocas maneras de hiperactivar un promotor tumoral, donde en la mayoría de los casos se observa una activación constitutiva que altera la homeostasis celular estrictamente controlada». Analizó los perfiles mutacionales en seis genes promotores de tumores ampliamente estudiados: BRAF, KRAS, JAK2, PIK3CA, EGFR e IDH1/2.

  • En cuanto a BRAF, descubrió que una mutación común interrumpe la vía de activación normal, lo que «sustituye el requisito de activación de la fosforilación» y «explica por qué este oncogén mutado se activa constitutivamente en el cáncer». Esta mutación normalmente se ve afectada negativamente cuando se produce en la línea germinal, ya que un posible desenlace letal impone una rígida restricción evolutiva contra esta mutación.
  • A continuación, Krueger investiga en mayor profundidad KRAS, que también exploró en su artículo anterior, y proteínas Ras similares. Señala que «la mutación de la glicina 12 o 13 a cualquier otro aminoácido impediría estéricamente que las GAP se acerquen al bolsillo de unión a GTP de Ras en una orientación efectiva. La mutación de Ras Q61 elimina un grupo funcional crucial del dominio catalítico de la GTPasa». Estas mutaciones inhiben la función normal, dejando a Ras «constitutivamente activado, ya que las GAP no pueden desactivar el estado unido a GTP».
  • En cuanto a JAK2, Krueger descubre que una mutación común relacionada con el cáncer en este gen «parece interrumpir la interacción JH1-JH2 en su interfaz, anulando así la actividad inhibidora de JH2», lo que reduce el carácter iónico, lo que probablemente mantiene la interacción autoinhibitoria JH1-JH2, lo que provoca que JAK2 se active constitutivamente, promoviendo la proliferación celular y alterando la diferenciación celular.
  • En cuanto a PIK3CA, Krueger descubre que una mutación común altera su función normal, causando un bloqueo en el sitio activo en una configuración abierta que permite el acceso de sustratos. Otras mutaciones tienen el mismo efecto general: cambiar la carga superficial de aniónica a catiónica, desestabilizando las interacciones con la subunidad reguladora, impidiendo sus efectos autoinhibitorios. De nuevo, la regulación autoinhibitoria normal de esta proteína se ve alterada.
  • El EGFR es un gen frecuentemente involucrado en el cáncer de pulmón. Krueger descubre que un tipo común de mutación provoca alteraciones del receptor que promueven la dimerización del receptor independientemente de la unión del ligando para activarlo constitutivamente. En otras palabras, se altera un mecanismo regulador, lo que provoca que este gen se active cuando no debería.
  • Por último, Krueger analiza los genes IDH1 e IDH2. Tres mutaciones primarias asociadas con el cáncer provocan que estos genes realicen una reacción diferente, a expensas de la oxidación de NADPH a NADP+. La vía normal en la que participa se altera, ya que el cambio tiene un coste significativo, ya que la actividad enzimática se reduce más de 20 veces con respecto a la enzima de tipo silvestre y se requiere la oxidación del cofactor provisional de NADPH para reducir el sustrato intermedio α-cetoglutarato al ácido hidroxidicarboxílico final. Este oncometabolito artificial ejerce sus principales efectos oncogénicos al competir por la unión del producto metabólico normal con diferentes proteínas que participan en la regulación epigenética del genoma. En este caso, la regulación génica normal se ve obstaculizada por este metabolito competidor, lo que a su vez provoca desdiferenciación y un mayor crecimiento celular. La única diferencia con las mutaciones de IDH es que son mutaciones de ganancia de función genuinas; sin embargo, el nuevo metabolito formado altera los esquemas normales de regulación celular. Por lo tanto, el efecto final es la rotura.

Krueger resume sus resultados y descubre que, en los primeros cinco genes estudiados, las mutaciones «resultan en la activación constitutiva de su proteína de señalización afín, lo que resulta en la promoción incesante de características cancerosas en las células incipientes, como el mantenimiento de la proliferación celular, la desdiferenciación, la inhibición de la supresión del crecimiento, la habilitación de la inmortalidad replicativa, etc.». Sin embargo, es crucial que descubra que estas implican la pérdida de función a nivel molecular:

Estudios detallados de modelado molecular han revelado que estas mutaciones técnicamente resultan en la pérdida de funciones inherentes a cada proteína, es decir, se han frustrado los mecanismos inhibidores para desactivar cada enzima.

Un hallazgo clave de su artículo es que, por lo tanto, estas mutaciones relacionadas con el cáncer normalmente son perjudiciales para el organismo y suelen seleccionarse fuera de la línea germinal:

En conclusión, la supervivencia de los metazoos requiere la cooperación de numerosos tipos celulares. Las alteraciones que alteran este equilibrio biológico, cuidadosamente controlado, amenazan la vida del huésped y, previsiblemente, deberían experimentar selección negativa en las líneas germinales de las especies. Son estos escenarios contrastantes los que marcan las diferencias fundamentales en la selección de mutaciones al comparar la evolución tumoral con la de los cambios genéticos en las especies.

Los dos artículos de Krueger coinciden plenamente con la tesis de Michael Behe ​​sobre la «Involución de Darwin»: las mutaciones tienden a alterar características a nivel molecular. En el cáncer, esto suele implicar la alteración de mecanismos diseñados para inhibir la actividad de genes clave, y cuando estos mecanismos se alteran, se produce un crecimiento celular descontrolado. Si bien el cáncer es un proceso darwiniano, lo que revela es que, a nivel molecular, el mecanismo darwiniano suele funcionar destruyendo funciones, no creando nuevas.

Artículo publicado originalmente en inglés por Casey Luskin Ph.D. en Science & Culture

Crédito de la imagen destacada: National Cancer Institute on Unsplash.