El concepto de un «Código de ADN» tiene un largo historial en genética. ¿Pero qué ocurre con los otros ácidos nucleicos, los ARN que usan ribosa en lugar de desoxirribosa? ¿Son simples transmisores de la biblioteca de información genética en el ADN, así como un humilde mensajero de la bicicleta? ¿O tienen su propio código? El mes pasado, Nature publicó un artículo de tecnología de Kelly Rae Chi con un título intrigante: «El código del ARN en el foco de atención».
Chi comienza con la modificación de ARN m6am. Las modificaciones a las bases de ARN están apareciendo por todas partes, y sus funciones apenas comienzan a ser entendidas. Se puede tener una idea de la importancia de estos nuevos hallazgos por lo siguiente:
En los últimos años, el grupo de He descubrió evidencia que sugiere que las modificaciones del ARN proporcionan una forma de regular las transcripciones involucradas en funciones celulares amplias, como activar programas de diferenciación celular. Los investigadores necesitan mejores tecnologías para explorar estos enlaces; y, en octubre de 2016, los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. otorgaron a He y Pan una subvención de 5 años y US $ 10,6 millones para establecer un centro que desarrolle métodos para identificar y mapear modificaciones de ARN. [Énfasis añadido.]
El 2 de marzo, el laboratorio RIKEN de Japón publicó una noticia que decía: «El atlas mejorado de expresión génica muestra que muchos ARN humanos largos no codificantes pueden ser realmente funcionales». El Consorcio FANTOM de RIKEN está construyendo un mapa de ARN humanos no codificantes. Los últimos hallazgos nos recuerdan las sorpresas con el ADN bajo ENCODE, pero esta vez con RNA bajo FANTOM:
El atlas, que contiene 27.919 ARN largos no codificantes, resume por primera vez sus patrones de expresión en los principales tipos y tejidos de células humanas. Al cruzar este atlas con datos genómicos y genéticos, sus resultados sugieren que 19.175 de estos ARN pueden ser funcionales, lo que sugiere que podría haber tantos, o incluso más, ARN funcionales no codificantes que los aproximadamente 20.000 genes codificadores de proteínas en el genoma del ser humano.
El atlas, publicado por Nature el 9 de marzo de 2017, se expande en la esfera de RNA a partir de los hallazgos en las bases de datos ENCODE y GENCODE. Al igual que con ENCODE, los científicos hasta ahora están catalogando perfiles de expresión sin necesariamente entender las funciones reales. Presumiblemente, sin embargo, las células tienen razones para expresar estos largos ARN no codificantes (lncRNA). La búsqueda de las funciones reales está lista para dar sus frutos, como lo hizo con ENCODE.
El mismo día (9 de marzo), Nature publicó otro artículo que encontró «Más usos para la basura genómica». Karen Adelman y Emily Egan señalan que estudios anteriores pueden haber pasado por alto las funciones de «ADN basura» al pasar por alto la clave:
Además de los ARN mensajeros que codifican proteínas, nuestras células producen una gran cantidad de diversas moléculas de ARN no codificantes. Muchos de estos se generan a partir de secuencias que están distantes de los genes, e incluyen secuencias reguladoras de ADN llamadas potenciadores. Se cree que los factores de transcripción unidos a los potenciadores regulan la expresión genética al unirse a los genes en el espacio tridimensional. Las posibles funciones de ARNs potenciadores no codificantes (eARNs) en este proceso han sido ávidamente debatidas, pero ha habido una tendencia a descartarlas como subproductos transcritos accidentalmente de interacciones habilitadas de genes. Después de todo, ¿cómo podrían los ARN cortos, inestables y heterogéneos desempeñar un papel en la regulación de los genes? Escribiendo en Cell, Bose et al. revelan que estos eARNs pueden ser funcionales, cuando se producen cerca de la enzima acetiltransferasa.
¿Y qué hace la enzima acetiltransferasa?
Un coactivador transcripcional es la enzima acetiltransferasa, que, junto con su pariente cercano p300, se asocia con el ADN en regiones potenciadoras, donde agrega grupos acetilo a histonas y factores de transcripción. Esta acetilación promueve el reclutamiento de numerosos coactivadores transcripcionales y proteínas de remodelación de la cromatina que tienen regiones de unión a acetilo, junto con la enzima polimerasa II que sintetiza ARN (Pol II).
En otras palabras, el acetiltransferasa (una enzima proteínica) y los ARN potenciadores deben estar juntos para funcionar. La implicación es clara; lejos de ser subproductos accidentales, los eARN son funcionales. Están involucrados en hacer que los genes sean accesibles para la maquinaria de traducción y en regular su expresión. La transcripción, que durante mucho tiempo se pensó que era el motor, es solo parte de una fábrica mucho más compleja.
Está surgiendo un modelo en el que la transcripción es en sí misma un paso inicial en la activación del potenciador. Pol II es reclutado por factores de transcripción y mantiene abierta la cromatina. Una vez que la enzima comienza a transcribirse, el eARN naciente que produce estimula proteínas coactivadoras tales como el acetiltransferasa en la región de una manera independiente de la secuencia y la estabilidad. Las actividades de estas proteínas promueven el reclutamiento de más factores de transcripción, proteínas Pol II y remodeladoras de la cromatina, permitiendo una activación potenciadora completa. Además, el Pol II en sí mismo puede servir como un vehículo para atraer enzimas modificadoras de la cromatina que extienden más marcas moleculares asociadas con la activación de la cromatina a través de la región transcrita. De esta manera, la transcripción de potenciadores puede generar un ciclo de retroalimentación positiva que estabiliza tanto la actividad potenciadora como los perfiles de expresión génica.
En general, el estudio actual cambia fundamentalmente el discurso sobre las funciones del eARN, al demostrar que estos ARN pueden tener funciones principales, específicas del locus en la actividad potenciadora que no requieren un contexto o abundancia de secuencia de ARN particular. Además, al proporcionar una fuerte evidencia de que la CBP interactúa con los eRNA a medida que se transcriben, este estudio resalta el valor de investigar RNAs nacientes para comprender la actividad potenciadora.
Hablando de espacio tridimensional, los investigadores del Centro de Medicina Molecular Max Delbrück (MDC) han estado produciendo un mapa 3D del genoma, subrayando la compleja coreografía del ADN, el ARN y las proteínas:
Las células se enfrentan a una tarea desalentadora. Deben empaquetar cuidadosamente un hilo de material genético de varios metros de longitud en un núcleo que mide solo cinco micrómetros de ancho. Este origami crea interacciones espaciales entre genes y sus interruptores, que pueden afectar la salud y la enfermedad humanas. Ahora, un equipo internacional de científicos ha ideado una nueva y poderosa técnica que ‘mapea’ esta geografía tridimensional de todo el genoma. Su artículo está publicado en Nature.
El documento explica la técnica de mapeo arquitectónico del genoma (GAM por sus siglas en inglés) que crearon y cómo dilucida las interacciones entre los genes y sus potenciadores.
GAM también revela una gran cantidad de contactos tripartitos en todo el genoma, especialmente entre regiones muy transcritas o que contienen superrealzadores, lo que proporciona un nivel de conocimiento de la arquitectura del genoma que, debido a las limitaciones técnicas de las tecnologías actuales, ha permanecido inalcanzable. . Además, GAM destaca el papel de los contactos específicos de expresión genética en la organización del genoma en núcleos de mamíferos.
¿No es esa una función digna? Mantener el genoma organizado no es un rol en el que la «basura genética» tenga éxito.
Otra pista para funcionar en el ARN proviene de un descubrimiento anunciado por Science Daily, «Los codones de inicio en el ADN pueden ser más numerosos de lo que se pensaba». Cuando el ADN debe traducirse en ARN mensajero (ARNm), se pensó que un codón de inicio ‘identificó el inicio del gen, y que solo había siete de ellos en el código genético. Pero nadie había verificado, dice este artículo. Científicos del Instituto Nacional de Estándares y Tecnología encontraron, para su sorpresa, que existen «al menos 47 codones de inicio posibles, cada uno de los cuales puede instruir a una célula para comenzar la síntesis de proteínas». De hecho, «podría ser que todos los codones podrían ser codones iniciadores». Las posibilidades que esto abre para expandir la complejidad de las transcripciones de ARN solo pueden ser imaginadas en este punto.
Terminaremos con un ejemplo más de la revolución en las funciones de ARN. Científicos de la Universidad de Indiana y sus colegas encontraron un ejemplo de «incompatibilidad híbrida causada por un epialelo[alelos que se expresan de forma variable en individuos genéticamente idénticos debido a modificaciones epigenéticas establecidas durante el desarrollo temprano y se cree que son particularmente vulnerables a las influencias ambientales]». El estudio de acceso abierto, publicado en PNAS, «demuestra un caso de silenciamiento génico epigenético en lugar de creación de pseudogén por mutación» en la planta de laboratorio Arabidopsis. Aquí hay un caso donde la cola de ARN parece mover el ADN del perro:
Los transgenes multicopia frecuentemente se vuelven metilados y silenciados, particularmente cuando se insertan en el genoma como repeticiones invertidas que pueden dar lugar a ARN de doble cadena. Tales ARN bicatenarios pueden cortarse en pequeños ARN interferentes (ARNip) que guían la metilación de citosina de secuencias de ADN homólogas, un proceso conocido como metilación del ADN dirigida por ARN (RdDM) … Este interesante estudio ha demostrado que la RdDM natural, que implica un nuevo parálogo que inactiva el paralogo ancestral en transgenes, puede ser una causa de incompatibilidad híbrida.
Pasando por alto las mutaciones genéticas y la selección natural, este «fenómeno epigenético previamente no reconocido» podría ayudar a explicar los casos de especiación aparentemente rápida por un proceso no darwinista. Dejaremos esa posibilidad para que otros investiguen.
En resumen, RNA se ha graduado de sirviente a amo. Las numerosas transcripciones de ARN que flotan en el núcleo, que una vez se pensó que eran «ruidos» genéticos, pueden ser la actuación, como virtuosos en una orquesta que da vida a notas estáticas escritas en ADN. Este gran cambio en el pensamiento parece ser profundamente problemático para el neodarwinismo. Parece una sinfonía de diseño inteligente.
Artículo originalmente publicado en inglés por Evolution News
Foto: Bicycle messenger, por Anneli Salo (obra propia) [CC BY-SA 3.0], a través de Wikimedia Commons.
