«Como suele ser el caso en biología», observó el científico y artista David Goodsell, «las cosas se complican aún más cuando se mira de cerca». Y esa es la verdad.

Ayer era un martes ordinario. Luego me puse a leer un artículo reciente publicado en la revista Cell, “Nuclear Localization of Mitochondrial TCA Cycle Enzymes as a Critical Step in Mammalian Zygotic Genome Activation,” que se traduce «La localización nuclear de las enzimas en el ciclo del ácido tricarboxílico mitocondrial como un paso crítico en la activación del genoma cigótico mamífero», por R Nagaraj et al. Informaron algo bastante extraño que me llamó la atención. Los embriones muy tempranos (en la etapa de dos o cuatro células en el ratón o el humano, respectivamente) experimentan una transición crítica: deben pasar de depender de los ARN y las proteínas cargadas en el óvulo antes de la fertilización por la madre, para producir su propio ARN y proteína.

El fenómeno se llama activación del genoma embrionario. Para activar sus genomas, los embriones deben eliminar las modificaciones epigenéticas maternales y paternas y crear otras nuevas apropiadas para el genoma embrionario.

Detente a pensar. Eso es significativo: hay una buena cantidad de información impartida al genoma por estos cambios epigenéticos, y sabemos poco acerca de cómo sucede eso. Sabemos, según los autores, que:

tal reprogramación importante del genoma requiere metabolitos tales como α-cetoglutarato, esenciales para la desmetilación de proteínas y ADN, acetil-CoA requerida para la acetilación de proteínas, [y] ATP para la fosforilación de sustratos.

Normalmente, estos metabolitos están compuestos por enzimas especializadas que forman parte del ciclo del ácido tricarboxílico (ATC). El ciclo del ATC tiene lugar en las mitocondrias, organelos especializados que producen energía para la célula. Las mitocondrias toman un compuesto llamado piruvato, que luego se convierte en acetil-CoA por la enzima piruvato deshidrogenasa (PDH), y la acetil-CoA resultante ingresa al ciclo de ATC, para producir los otros metabolitos y ATP.

Sin embargo, estos embriones de etapa temprana son metabólicamente inactivos en relación con etapas posteriores. Sus mitocondrias están condensadas y existe poca actividad enzimática. Entonces, ¿de dónde vienen los metabolitos? El Piruvato es absolutamente necesario para que el desarrollo continúe. Puede provenir del fluido en el oviducto, puede ser importado por el embrión. PDH también es absolutamente necesario para el desarrollo. Pero, ¿dónde está la actividad de la enzima PDH si no en las mitocondrias? ¿Y las enzimas del ciclo ATC?

Esto es lo que me llamó la atención. Las enzimas se localizan en el núcleo en esta etapa temprana de desarrollo, donde los metabolitos son necesarios para reprogramar el genoma, en lugar de las mitocondrias. Ahora, eso sería suficiente para sorprender: las enzimas que todos los estudiantes de biología de pregrado aprenden en las mitocondrias se encuentran en el núcleo al inicio del desarrollo. Eso es notable. Y ahora están involucrados en la activación del genoma embrionario. Pero luego profundicé más en el asunto.

Se me ocurrió preguntarme qué tan difícil sería conseguir esas enzimas en el núcleo, así que busqué la piruvato deshidrogenasa y descubrí, para mi asombro, que no es una enzima sino un enorme complejo de tres actividades enzimáticas diferentes agrupadas en el núcleo de un cubo compuesto por 24 unidades, o alternativamente un núcleo dodecaédrico de 60 unidades. Las enzimas trabajan juntas para convertir el piruvato en acetil CoA en un proceso de tres pasos, transmitiéndose el uno al otro a medida que avanza la reacción.

Permítanme enfatizar: esta es una actividad enzimática central. El ciclo de ATC es importante para el proceso por el cual las células producen ATP, el medio de intercambio de energia de célula. PDH es el enlace que conecta la glucólisis, la descomposición de azúcares, al ciclo de ATC. Sin ella, las células obtendrían mucha menos energía a partir de la descomposición de los azúcares. Pero también es esencial para el desarrollo embrionario después de la etapa de dos a cuatro células (en ratones y humanos, y presumiblemente en otros mamíferos).

También es esencial para bacterias como E. coli, donde tiene una estructura similar y una reacción de tres pasos. Este es un complejo enzimático antiguo, pero de gran sofisticación.

¿Cómo pudieron las células tempranas reunir esta estructura, uniendo actividades de enzimas separadas para trabajar cooperativamente? Hacer que las enzimas se ensamblen en estructuras de subunidades múltiples no es trivial, ya que requiere múltiples interacciones de cadena lateral y ajuste tridimensional. Aún más, los genes que codifican estas actividades enzimáticas del complejo PDH se agrupan juntos en un solo operón en E. coli. Son vecinos, uno al lado del otro en el genoma de E. coli, y coexpresados. Por supuesto, así es como lo haría un diseñador inteligente. ¿De qué sirve parte de un complejo? Junte las enzimas y las ensamble en una fábrica para convertir el piruvato en acetil CoA: ¡eso mucho más eficiente!

Comencé el día preguntándome sobre la epigenética y descubrí algunas cosas notables: la reprogramación de genomas, complejos enzimáticos aparentemente móviles y operones. Información, complejidad y orden. Creo que fue un martes no tan ordinario.

Actualización: Desde que escribí esta pieza descubrí que según el libro de texto de bioquímica de Voet, el complejo PDH lleva a cabo cinco actividades enzimáticas para producir acetil-CoA, no tres, y afirman que el complejo PDH es el mayor complejo enzimático eucariótico conocido.


Artículo originalmente publicado en inglés por Ann Gauger

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