Los cromosomas son ADN densamente empaquetado. Las dos “cromátidas hermanas” de un cromosoma, habiendo sido duplicadas con precisión durante la profase y aseguradas por centrómeros, están dispuestas con todos los demás cromosomas en el eje del huso en la metafase. Poco después, se separan en anafase en células hijas. Esta elaborada coreografía tiene lugar cada vez que una célula se divide. El ciclo celular es fascinante para cualquiera que lo haya presenciado bajo un microscopio óptico, como se puede ver aquí:

Pero, ¿cómo se formaron los cromosomas antes de que comience el ciclo celular? Ahí radica una historia real de una complejidad específica alucinante que los bioquímicos todavía están tratando de entender.

Envoltura mano sobre mano

La mayoría de las personas ha tenido que envolver cables eléctricos o cuerdas de un lío enredado en un estado plegado ordenado para su almacenamiento, utilizando movimientos de mano sobre mano. Los científicos han sabido que en el núcleo, una molécula llamada cohesina está involucrada en envolver el ADN en cromatina (los componentes básicos de los cromosomas). Los bucles formados por la cohesina se enrollarán y superenrollarán más antes de la maduración. La imagen tradicional de la cohesina era que atravesaba las cadenas de ADN como un anillo deslizante que rodeaba la cadena. Esa imagen ha sido revisada, informa Ruth Williams para The Scientist. Funciona más como la forma humana de envolver cuerdas mano sobre mano:

Aproximadamente 2 metros de ADN están abarrotados en cada uno de los núcleos de las células del cuerpo humano, que tienen solo alrededor de 10 μm de diámetro. Para lograr esta hazaña de empaquetamiento, el ADN se envuelve alrededor de las proteínas para formar fibras de cromatina y luego se condensa en bucles fuertemente concertinados. La formación y mantenimiento de estos bucles depende en gran medida de dos complejos de proteínas, cohesina y condensina, cada uno de los cuales se encarga de diferentes fases del ciclo celular. Pero cómo estos complejos obligan a la cromatina fibrosa a someterse ha sido hasta este punto una especie de caja negra.

La cohesina y la condensina tienen forma de anillo como rosquillas, lo que lleva a los investigadores a proponer que la cromatina podría enhebrarse de algún modo a través de su centro. Pero el trabajo del biólogo de cromatina Jan-Michael Peters del Instituto de Investigación de Patología Molecular en Viena y sus colegas ahora muestra que, al menos en el caso de la cohesina, el complejo proteico agarra el ADN y lo tira, pasándolo de una parte de sí mismo a otra, al igual que una persona que tira de una cuerda podría pasarla de mano en mano [Énfasis añadido].

¿Cómo pasa una molécula una hebra de mano en mano sin manos ni ojos? The Scientist publicó una infografía para mostrar lo que encontraron Peters y su equipo. La cohesina tiene un dominio de «bisagra» que se une al ADN. La bisagra se mueve hacia uno de los dos dominios de «cabeza». La otra cabeza se sujeta al hilo varios pares de bases hacia abajo, liberando la bisagra para que se reinicie y baje a otra posición.

Sin duda, debe haber algo más, porque esto no explica lo que le sucede a la sección corriente arriba que se enrolló. ‘, dice que cada giro de la bisagra forma un bucle de ADN (ver el artículo de abril pasado sobre extrusión de bucle). Múltiples bucles paralelos entre sí comienzan el proceso de organizar el ADN para un empaquetamiento denso. Otro jugador llamado NIPBL se asocia con cohesina en un complejo cohesina-NIPBL durante cada paso de 50 nm, gastando un ATP en cada oscilación.

Aquí, hemos analizado cómo la extrusión de bucle está mediada por complejos de cohesina humana-NIPBL, que permiten el plegamiento de la cromatina en las células en interfase. Hemos identificado los sitios de unión al ADN y los cambios conformacionales a gran escala que se requieren para la extrusión del bucle y hemos determinado cómo se coordinan. Nuestros resultados sugieren que el ADN se transloca mediante una oscilación espontánea de 50 nm de la bisagra de la cohesina, que entrega el ADN a la cabeza ATPasa de SMC3, donde al unirse al ATP, el NIPBL sujeta el ADN. Durante este proceso, NIPBL «salta el barco» desde la bisagra hacia la cabeza SMC3 y, por lo tanto, podría acoplar el giro espontáneo de la bisagra con la sujeción del ADN dependiente de ATP. Estos resultados revelan los principios mecánicos de cómo cohesin-NIPBL y posiblemente otros complejos SMC median la extrusión en bucle.

Películas notables hechas con microscopía de fuerza atómica de súper resolución muestran las partes de la cohesina que experimentan cambios conformacionales. Estos movimientos de mano sobre mano operan en la oscuridad sin ojos, usando ATP como energía. ¡Lo hacen bien cada vez!

Organización fractal

Nuestra familiaridad con los lazos de cuerda o cuerdas puede no traducirse en la estructura de un cromosoma completo. A escala nanométrica, se debe tener en cuenta la atracción de las moléculas, incluido el ADN, las proteínas, el agua y otras partes de la mezcla. Los bucles y superenrollamientos de la cromatina participan en las fuerzas de atracción y repulsión, confundiendo las claras imágenes jerárquicas del empaquetamiento cromosómico que se muestran en los libros de texto.

Los investigadores de Postech Physics en Corea utilizaron un sincrotrón, rayos X y microscopía crioelectrónica de cromosomas intactos para observar más profundamente el paquete resultante. Sus resultados sugirieron un modelo diferente de organización: un modelo fractal.

El mecanismo de empaquetamiento que condensa los cromosomas en una millonésima parte de su tamaño sin ningún enredo y la estructura 3D que permite esto han intrigado a los investigadores durante más de medio siglo. Sin embargo, ha sido difícil observar los cromosomas en su estado original. Los investigadores tuvieron que recurrir a detectar solo algunos componentes de los cromosomas o inferir su estado condensado observando su estado desenrollado…

A través del estudio, el equipo de investigación confirmó que los cromosomas se formaron en una estructura fractal en lugar de la estructura jerárquica establecida en estudios anteriores. Además, se presentó un modelo físico que mostraba el proceso de empaquetamiento de los cromosomas.

En el artículo muestran que las moléculas se mueven y vibran constantemente, como se esperaría con átomos y moléculas muy de cerca. La forma en que las hebras de ADN se mantienen unidas durante el proceso de la mitosis, que involucra el «mecanismo de compactación desconcertante de una molécula de ADN a un cromosoma y su desempaquetamiento sin errores en moléculas de ADN nuevamente» sin que se revuelvan irremediablemente en el proceso, debe contar como uno de los supremas maravillas de la naturaleza. Mire cómo describen la precisión del empaquetamiento del ADN a pesar de todas las interacciones y movimientos de las moléculas adyacentes:

Las moléculas de ADN son moléculas de almacenamiento de información a escala atómica que promueven la transferencia confiable de información a través de repeticiones de replicaciones y transcripciones sin fallas. La notable precisión de compactar un ADN de unos pocos metros de largo en un objeto de escala micrométrica, y viceversa, hace que el cromosoma sea una de las estructuras más intrigantes desde el punto de vista físico y biológico.

Un trabajo en progreso

Este breve vistazo a algunos de los mecanismos internos del empaquetamiento del ADN debería servir para despertar nuestro asombro y fascinación. De alguna manera, ¡todo funciona! El ADN se duplica, se organiza, se separa en dos células y la vida continúa. Las preguntas sobre «cómo estos complejos moleculares de escala de 11 nanómetros se organizan espacialmente para formar cromosomas del tamaño de un micrómetro» y viceversa seguramente inspirarán asombro e investigación en las próximas décadas.

Artículo publicado originalmente en inglés por Evolution News and Science Today