Algunos consejeros tratan de consolar a los dolientes diciendo que «morir es parte de la vida», como si eso alegrara a alguien que lidia con la pérdida de un ser querido. Debido a nuestra naturaleza excepcional, las personas tienen pensamientos sobre el alma, la eternidad y el amor. Estos superan con creces la necesidad física de deshacerse de un cuerpo que albergaba a un ser sensible hace poco tiempo. Las células solo tienen que lidiar con la disposición física, por lo que en la siguiente discusión, uno no debe hacer comparaciones demasiado estrechas entre la muerte humana y la muerte celular.

Para una célula, morir realmente es parte de la vida. ¡No hay nada de qué llorar! De hecho, miles de millones de células mueren en el proceso de desarrollo embrionario, a medida que se esculpen nuestros órganos, dedos y tejidos. Eso es algo maravilloso. Sin embargo, los tejidos enfrentan desafíos reales en todas las etapas de la muerte celular, desde decidir qué células necesitan retirarse hasta deshacerse de los «cadáveres» después. La morgue celular está exquisitamente diseñada para el desafío.

Una reseña excepcional

Nature Molecular Cell Biology publicó una reseña excepcionalmente informativa por cuatro investigadores médicos sobre la muerte celular, titulada “The clearance of dead cells by efferocytosis” [La eliminación de células muertas por eferocitosis]. El término eferocitosis puede no ser familiar para aquellos que han oído hablar de la apoptosis (muerte celular programada); es un término más general que significa «la fagocitosis de las células muertas y moribundas» (donde fagocitosis significa, literalmente, «comer células» o engullir células, y un fagocito es un término general para cualquier célula envolvente). Los investigadores, tres del Hospital de Investigación Infantil St. Jude y otro del Instituto Nacional de Ciencias de Salud Ambiental, organizan su presentación en torno a estos temas: (1) reconocimiento de células moribundas, (2) mecanismos de envoltura, (3) eferocitosis y enfermedad , (4) conclusiones y perspectivas. Cada categoría principal se subdivide en temas más específicos. Cualquiera que lea el documento tendrá dificultades para hacer un seguimiento de docenas de jugadores en el drama. Baste decir que la impresión de sofisticación y previsión es abrumadora.

Aquí, el espacio permite solo algunos reflejos simplificados.

Estoy muriendo; Cómeme

Las células son ambientalmente “verdes”: son expertos en reciclaje. ¿Por qué dejar que se desperdicien todos esos aminoácidos, azúcares y otros componentes básicos? Mientras vive, la célula mantiene ocupados a sus lisosomas y proteasomas (máquinas moleculares que reciclan sustratos) desmantelando las proteínas gastadas y enviando los componentes a los centros de reciclaje. Eventualmente, todo el trabajo de la célula está hecho, o peor, se ha infectado y necesita cometer hara-kiri. Hay una aplicación para eso. La apoptosis, muerte celular programada, es un conjunto de herramientas y operaciones. Las células contienen kits de autodestrucción, como espías con píldoras venenosas para usar si se capturan. Las píldoras venenosas consisten principalmente en la familia de proteínas caspasa. Numeradas como caspasa-1 a -14, estas enzimas atraviesan («cortan») moléculas como las sierras. Se almacenan en forma inactiva por seguridad, como motosierras con cubiertas y baterías retiradas. Sin embargo, hay más en el kit que eso.

La apoptosis es la forma arquetípica de muerte celular «silenciosa» (Cuadro 1). El procesamiento de la célula apoptótica por las acciones de las caspasas activadas y sus sustratos, la encapsulación de la célula en cuerpos apoptóticos y su posterior eliminación y reciclaje por las células fagocíticas circundantes evitan la liberación de contenido celular proinflamatorio e inflamación. Durante la apoptosis, la célula libera señales solubles en el medio para atraer macrófagos y estimular su potencial de captación. [Énfasis añadido.]

Numerosos actores suben al escenario cuando se activa la señal de apoptosis. En una secuencia de pasos, la caspasa-3 activa otras dos enzimas que crean señales de «encuéntreme» que se envían para atraer a los macrófagos errantes. Un macrófago (un tipo de glóbulo blanco en el sistema inmunitario) sabe cómo engullir a un objetivo, que podría ser un invasor patógeno o una célula moribunda. La señal de encontrarme es más que un faro. Incluso puede modificar el comportamiento del macrófago según la situación.

Compuertas booleanas lógicas

Además de la señal de «encuéntrame», las células pueden publicar etiquetas de «comeme» y «no me comas» en sus membranas externas. Debido a que las etiquetas de no comerme tienen prioridad, estas actúan como puertas lógicas booleanas. La señal de comerme solo activa el macrófago si se ha eliminado la etiqueta no comerme. En consecuencia, parte de la apoptosis incluye eliminar las etiquetas de no comerme. Esto asegura que los macrófagos no destruyan las células sanas. Aquí hay una breve muestra de la complejidad involucrada:

Las células sanas decoran sus membranas plasmáticas con señales de «no me comas» que las protegen de la focalización fagocítica. Las señales de no comerme incluyen CD47, que se reconoce por la proteína α reguladora de señal (SIRPα) en la superficie del fagocito, y CD31, que se homodimeriza con CD31 en los fagocitos. De manera similar, CD24 en células viables involucra a SIGLEC10 en fagocitos para inhibir la envoltura. La señalización en cada caso ocurre a través de SHP1 y / o SHP2, mediando la supresión de las vías requeridas para la fagocitosis, incluida la remodelación de actina. MHC clase I (MHC-I) puede enviar señales a través de LILRB1 para mitigar la activación fagocítica, aunque la cascada de señalización no está completamente delineada. En combinación, estas señales regulan el inicio de la eferocitosis.

No más de eso, pero uno debe enfatizar que nuestra narrativa está muy simplificada. El documento está lleno de detalles como este, en cada paso de la muerte celular y el reciclaje.

Envoltura

Ahora que el fagocito ha encontrado la célula para comer, ¿cómo engulle a la célula moribunda?

La efferocitosis es un proceso estrictamente regulado que involucra la absorción coordinada de células muertas y moribundas, la maduración del fagosoma y luego la descomposición del contenido fagolisosómico. Cada etapa se rige por mecanismos moleculares que permiten la descomposición rápida de la célula envuelta y la recuperación del fagocito envolvente.

En otras palabras, el fagocito, como un macrófago, necesita proteger su propio contenido de las píldoras venenosas y las sierras de zumbido en la célula moribunda. Numerosas enzimas y máquinas moleculares se involucran. Un párrafo vertiginoso en el documento describe unas 30 herramientas que crean el «fagosoma» (cuerpo de alimentación) que rodea la célula moribunda o el patógeno para engullirlo de manera segura sin dañar al fagocito. El fagosoma luego entrega el contenido a las máquinas de reciclaje.

Tras el reconocimiento y el atrapamiento de la célula moribunda, el fagosoma y el cadáver celular están destinados a un fin destructivo bien orquestado. El fagosoma se fusiona con los lisosomas, que contienen una gran variedad de proteasas, nucleasas y lipasas que digieren la carga del fagosoma. Esta fusión es promovida o alterada por modificaciones del fagosoma, como se discute a continuación.

El fagosoma que contiene el cadáver celular se dirige a los lisosomas a través de un proceso de maduración de varios pasos, que comienza inmediatamente después de la formación del fagosoma en la escisión de la membrana dependiente de la dinamina y está marcado por múltiples cambios bioquímicos en la membrana fagosómica…

Una vez más, la complejidad en su descripción abruma rápidamente al lector. De interés para aquellos que recuerdan el motor rotativo ATP sintasa, aquí participa otro motor rotativo llamado ATPasa vacuolar. La ATPasa Vacuolar tiene algunas similitudes con la ATP sintasa. Agita protones en los contenedores de reciclaje para acidificar el contenido, al igual que el ácido del estómago ayuda a descomponer los alimentos en el estómago. Extraña la semejanza a una escala tan pequeña.

Tema y variaciones

El documento describe muchos tipos de modificaciones a la imagen general. Por ejemplo, la eferocitosis puede actuar de manera diferente en diferentes órganos, como el hígado o los riñones. Estos entornos especiales requieren aún más jugadores. Además, las etiquetas de señal en las membranas celulares pueden proporcionar más información a los fagocitos, como la señal PAMP («¡Estoy infectado!») O la señal DAMP («¡Estoy dañado!»). El sistema inmunitario está preparado para cada eventualidad, y sabe si enviar a los paramédicos o al equipo de la morgue. Cada situación tiene su respuesta adecuada. ¡Piense en la previsión necesaria para manejar tantas variaciones!

Limpiar

Una vez que el fagocito ha eliminado el cadáver celular y ha reciclado lo que se puede reutilizar, queda otra tarea: limpiar y restaurar el fagocito para su próximo trabajo. Esta es la etapa de resolución.

Una vez que el fagosoma se ha fusionado con los lisosomas y su carga se ha degradado, una fase de resolución restaura la homeostasis dentro del fagocito, lo que permite una mayor fagocitosis. Dado que las células moribundas no son la única carga fagocítica, el resultado de la fagocitosis puede variar dependiendo de la carga que se internalice. En el contexto de la eferocitosis, algunos de los componentes del cadáver celular pueden ser recapturados y reciclados para su uso por la célula fagocítica después de la degradación lisosómica. Los azúcares, los aminoácidos, los lípidos y los nucleótidos se reciclan para reponer las reservas celulares y la célula fagocítica puede potencialmente utilizarlos como componentes básicos y como fuente de energía. La internalización y degradación de la carga también puede influir en la activación de las vías de señalización.

La efferocitosis es un paquete sorprendente, completo y eficiente. Las personas piensan poco en lo que sucede dentro de sus cuerpos a esta escala todo el tiempo, hasta que algo sale mal. Los autores describen algunas de las cosas terribles que suceden cuando los componentes fallan. Entre ellos se encuentran enfermedades autoinmunes, necrosis (acumulación de células muertas), enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer o Parkinson, esclerosis múltiple, ceguera, inflamación, aterosclerosis, enfermedad hepática, diabetes, cicatrización de heridas deteriorada, artritis reumatoide, infertilidad y cáncer.

La efferocitosis se rige por una gran cantidad de factores, incluidos los lípidos de membrana únicos y las proteínas efectoras múltiples, que median funciones como el reconocimiento de células muertas, la activación de la fagocitosis y, en última instancia, la degradación del cadáver celular. Como se discutió, el proceso de varios pasos desde la muerte celular hasta el aclaramiento celular es delicado, con múltiples puntos de redundancia, lo que indica la importancia de la eferocitosis en el desarrollo, la homeostasis y la fisiopatología.

A veces, la muerte celular se desacopla de la eliminación, porque la célula muerta tiene otra función que realizar. Piense en las uñas, donde «la cornificación [endurecimiento] de la capa más externa de la epidermis constituye un caso extremo donde la presencia de los restos de la célula tiene un papel biológico, sirviendo como una barrera física para los daños ambientales». ¿Cómo sabe la yema del dedo para hacer eso, pero no ocurre en el globo ocular? Todo funciona y hay un equipo para manejar cada situación, en el momento correcto, en el lugar correcto.

Las empresas a veces toman una foto grupal, donde todos los empleados (las secretarias, los conductores, los administradores, los maquinistas, los conserjes, todos) se unen y sonríen ante la cámara. Este breve vistazo a la morgue celular con todos sus «empleados» especializados merece una imagen grupal. Felicitaciones a toda la empresa por mantenernos en orden, y gracias a los autores que no nublaron su revisión con especulaciones sobre cómo evolucionó tal organización.

Artículo publicado originalmente por Evolution News and Science Today